Après la validation par l’Association Américaine du Diabète (ADA) en 2010 du dosage de l’HbA1c comme moyen de dépistage et de diagnostic du diabète de type 2, différentes études ont été entreprises pour vérifier l'efficacité de cette recommandation. Historiquement, le dépistage et le diagnostic du diabète chez les personnes asymptomatiques reposent sur les résultats d'un dosage de glycémie à jeun ou d'une épreuve d'hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO). Le dosage de l'HbA1c, qui reflète le niveau moyen de la glycémie des deux à trois derniers mois, était employé pour suivre l'équilibre glycémique des patients diabétiques connus, mais non pour le diagnostic en raison des données disponibles sur sa variabilité. Le choix par l'ADA, la Société Américaine d’Endocrinologie, et l'Association Américaine de Chimie Clinique (AACC), d’utiliser l’HbA1c comme outil de diagnostic, vient à la suite d’améliorations considérables de la standardisation et des performances analytiques de ce dosage.

Plusieurs études récentes ont été entreprises pour évaluer plus précisément l’utilisation de l’HbA1c comme outil de diagnostic.

Une première étude, publiée en janvier 2011 dans Diabetic Medicine, conclut que l'utilisation de l’HbA1c peut entraîner des faux-négatifs : elle rapporte les travaux de la "Finnish Diabetes Prevention Study", qui a inclus 522 hommes et femmes en surpoids avec intolérance au glucose confirmée. Parmi les patients chez qui un diagnostic de diabète a été posé sur les résultats de deux HGPO positives, 60% n’auraient pas été diagnostiqués si le diagnostic avait été basé sur le dosage de l’HbA1c en utilisant les critères de l'ADA.

Une autre étude, publiée en décembre 2010 par K. Lipska (Yale University School of Medicine) dans la revue Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, rapporte un désaccord important entre l'utilisation de la glycémie à jeun et de l’HbA1c pour le diagnostic de diabète et pré-diabète chez les personnes âgées. Les auteurs ont mesuré l’HbA1c et la glycémie chez 1865 sujets âgés de 70 à 79 ans sans diabète connu. Parmi eux, 4,3% ont été classés comme diabétiques par l’HbA1c ou la glycémie. Environ un tiers présentait des concentrations élevées d'HbA1c, alors qu'un autre tiers avait seulement une glycémie élevée, et le dernier tiers HbA1c et glycémie élevées.

Une autre étude, publiée par J.M. Lee et al. dans le numéro de janvier 2011 de Journal of Pediatrics,  a montré que la valeur diagnostique du dosage de l’HbA1c manquait de sensibilité chez les adolescents par rapport aux adultes. Les critères retenus pour les adultes ont été appliqués à 1156 adolescents de 12 à 18 ans, obèses ou en surpoids, pour l’HbA1c, la glycémie à jeun et la glycémie après 2 heures d'HGPO. Ils ont été comparés aux résultats obtenus chez  6751 adultes de 19 à 70 ans. Le dosage de l’HbA1c s'est avéré peu performant dans la détection du diabète et du pré-diabète chez les adolescents par rapport aux adultes. Les dosages de la glycémie à jeun et après deux heures d'HGPO se sont révélés plus sensibles pour cette catégorie d'âge.

Des différences génétiques peuvent expliquer pourquoi la corrélation entre HbA1c et glucose diffère suivant les populations, comme le rapporte A.S. Brett, dans le numéro de février de "Journal Watch General Medicine". En effet, des facteurs génétiques peuvent modifier les modalités de fixation des sucres aux protéines et aux lipides, ainsi que la durée de vie des globules rouges. Dès avant ces études, la Société Américaine d’Endocrinologie avait réclamé des études supplémentaires sur l'utilisation de l’HbA1c comme outil de diagnostic du diabète dans les populations d'origine non européenne. En effet, des travaux antérieurs avaient montré que l'utilisation de l’HbA1c chez les sujets d'ascendance non européenne identifiait plus de patients dans la catégorie "pré-diabétique" que celle de la glycémie à jeun et de l'HGPO.

Bien que l'utilisation de l'HbA1c comme moyen de diagnostic présente des avantages potentiels parce que les patients n'ont pas besoin d’être à jeun ni de subir des prises de sang multiples, les médecins et les biologistes savent depuis longtemps que le dosage de l’HbA1c présente des limites, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, de troubles hématologiques comme les anémies ferriprives, les anémies par carence en vitamine B12, les thalassémies, ou encore les sujets qui ont récemment eu une hémorragie importante ou une transfusion sanguine.

Cependant, selon W.E. Winter (Université de Floride), même si le dosage n'est pas parfait (aucun dosage n'est sensible ou spécifique à 100%), il est probable que les médecins continuent à l'utiliser dans cette nouvelle indication. Si les résultats d’HbA1c sont normaux, mais que des signes cliniques évocateurs de diabète persistent, il recommande aux médecins de prescrire une glycémie à jeun. Si ce résultat n'est pas clairement anormal et que l’hypothèse d’un diabète n'est pas éliminée, il suggère qu'une épreuve d'HGPO puisse alors être réalisée.