Intérêt et avantages des tests de Pharmacogénomique


Ces tests demandent de petites quantités d’échantillons biologiques.
Comme avec d'autres types de dépistage génétique, les tests pharmacogénomiques exigent seulement un petit échantillon, comme 2 à 3 mL de sang total ou le recueil de quelques cellules de l'intérieur de la joue. Les résultats permettront au médecin d’avoir des éléments sur le type de réponse du patient à une thérapeutique précise et ceci dès la mise en place du traitement et non après plusieurs jours ou semaines, comme l’approche empirique classiquement utilisée. L’objectif est de minimiser considérablement les risques (absence d’effet ou effet toxique) pour le patient.

La capacité du patient à métaboliser les médicaments
Le principe est de réaliser ces tests avant de débuter un traitement médicamenteux, afin de déterminer la capacité des patients à métaboliser les différentes classes de médicaments, et constitue une des clés de ce secteur émergent. De telles informations métaboliques pourraient s’avérer utiles tant pour le médecin, pour mettre en place le traitement approprié à la dose efficace, que pour le patient afin de le guérir rapidement et de limiter les effets indésirables.

Un certain nombre d'enzymes hépatiques métabolisent des médicaments. Des variations génétiques des enzymes affectant le métabolisme sont relativement courantes, mais leur fréquence est très variable suivant l’origine ethnique. Une grande partie de ces enzymes sont classées dans la famille des Cytochrome P450, mais d’autres enzymes (N-acétyltransférase ou TPMT) peuvent aussi être impliquées.


La famille Cytochrome P450
Parmi les enzymes les plus étudiées se trouvent les membres du Cytochrome P450 (CYP) formant une famille d'environ 50 enzymes exprimées par le foie. Ces enzymes métabolisent plus de 30 classes de médicaments comme les antidépresseurs, les antiépileptiques et les médicaments du système cardiovasculaire. Les patients peuvent être classés en métaboliseurs "lents", "normaux" et "ultra-rapides" de médicaments par rapport à l’activité de ces enzymes CYP. Cette classification repose sur l’expression de variants des gènes CYP dont l’activité peut être diminuée ou augmentée. Lorsqu’un métaboliseur "lent" prend un médicament particulier à une dose standard, le ralentissement du métabolisme du médicament sera à l’origine d’une augmentation de sa concentration plasmatique avec certes une efficacité thérapeutique mais aussi une augmentation du risque d’effets secondaires et toxiques. Chez le métaboliseur "ultra-rapide", la même dose peut être inefficace en raison d’un métabolisme et d’une inactivation trop rapide. Par conséquent, la posologie de ce médicament doit être modifiée pour tenir compte de son métabolisme spécifique. La famille CYP est importante car elle affecte le métabolisme d'un pourcentage significatif de médicaments disponibles et parce qu'une proportion significative de la population est métaboliseur "lent" ou "ultra-rapide".

N-acétyltransférase
C’est une enzyme hépatique qui active certains médicaments et en désactive d'autres. Certains patients peuvent acétyler (un type de modification métabolique) des médicaments lentement tandis que d'autres acétylent rapidement. Les acétyleurs "lents" peuvent présenter des effets toxiques avec la procainamide, l’isoniazide, l’hydralazine et les sulfamides. Inversement, les acétyleurs "rapides" ne répondent pas à ces molécules. On considère qu’entre 40 à 70 % des Caucasiens et des Afro-américains sont acétyleurs "lents".

Thiopurine méthyltransférase (TPMT)
Cette enzyme métabolise un immunosuppresseur, l’azathioprine et d'autres thiopurines comme la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanine (habituellement utilisées pour traiter les enfants présentant une leucémie lymphocytaire aiguë ainsi que les maladies auto-immunes). Chaque copie du gène TPMT génère un certain nombre d’enzymes TPMT. Ceci mène à trois groupes différents de niveaux d'activité d'enzyme : déficient, intermédiaire et normal. Environ un individu sur 300, d’origine Caucasienne ou Afro-américaine, est TPMT-Déficient. L’administration à ces patients d’une dose standard de médicament, peut conduire à une toxicité hématologique sévère (avec diminution massive de la production de globules rouges). Inversement, des patients peuvent présenter l'effet thérapeutique désiré avec une dose qui est  le dixième de la dose "normale".

UDP-glucuronosyltransférase
Cette enzyme est impliquée dans le métabolisme de l’irinotecan, utilisé dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Il existe des variations dans le gène qui code cette enzyme, qui peuvent influencer la capacité du patient à cataboliser et inactiver l’irinotecan. Ainsi, l'incapacité à inactiver cette molécule va conduire à une augmentation de sa concentration plasmatique avec une augmentation des effets secondaires comme la diminution des globules blancs et une diarrhée sévère.

Variations Génétiques Liées à l'âge
Des recherches sont actuellement menées pour évaluer l’évolution des variations génétiques en fonction du temps afin de déterminer l’impact de l’âge sur ces variations et donc sur la réponse aux traitements médicamenteux. (Epigénétique).

 

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Le contenu a été actualisé le:  25.02.2011

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